Quando 2021 começou, o Grêmio brigava pelas primeiras posições do Campeonato Brasileiro 2020 e aguardava a decisão da Copa do Brasil 2020 contra o Palmeiras. As derrotas por 1 a 0 e 2 a 0 na virada para março poderiam ser um sinal de que uma nova realidade batia à porta.

Com a sexta colocação no Brasileirão 2020, porém, o Tricolor ainda conquistou uma vaga na pré-Libertadores 2021. Entretanto, o segundo sinal de um ano decepcionante viria em abril, na derrota por 4 a 2 para o equatoriano Independiente Del Valle. O resultado eliminou o Grêmio do principal torneio sul-americano antes mesmo da fase de grupos.
Mesmo afastado por covid (que também havia “pego” boa parte dos jogadores), o técnico Renato Gaúcho foi demitido um dia depois e, em seu lugar, veio Tiago Nunes. O novo treinador começaria bem, enfileirando vitórias que valeram o quarto campeonato gaúcho seguido ao Tricolor, em maio, e um ótimo início na Sul-Americana (que o Grêmio acabou disputando por ter sido eliminado precocemente na Libertadores).
Na primeira fase da Sul-Americana a campanha gremista foi quase irretocável, com cinco vitórias e um empate. Mesmo assim, o treinador não chegaria a comandar o time nas oitavas-de-final, pois seria demitido após conquistar apenas dois pontos nos oito primeiros jogos do Campeonato Brasileiro 2021.
Em julho, Luiz Felipe Scolari aceitou o desafio de tirar o Grêmio da zona do rebaixamento. Logo no começo, porém, teria de ar duas derrotas para a também equatoriana LDU nas oitavas de final da Sul-Americana, e mais uma eliminação.
Campeonato Brasileiro 2021: 37 rodadas no Z-4 e 19 derrotas

Felipão estrearia no empate em 0 a 0 no Gre-Nal, e conquistaria a primeira vitória do time no Brasileirão na rodada seguinte, por 1 a 0, contra o Fluminense. Para buscar a recuperação, o Grêmio buscou se reforçar, contratando os colombianos Borja e Campaz, além do paraguaio Villasanti.
Inconstância foi a palavra que definiu a quarta agem de Felipão pelo comando do Grêmio. Boas vitórias contra adversários diretos, mas sem sequência, impediam o time de subir na tabela. Por mais de uma vez, o Tricolor ficou a apenas um ponto de deixar o Z-4, mas acabou derrotado mesmo quando um empate servia.
O mais emblemático desses momentos foi no começo de outubro, contra o Sport, que também acabaria rebaixado, na Arena. Na 23ª rodada, com a torcida retornando após a pandemia, bastava uma vitória para o Grêmio sair da zona do rebaixamento. E, ainda com um jogo a menos com os times que vinham logo acima na classificação, o Tricolor foi derrotado por 2 a 1, e seguiu no calvário.
Sai Felipão, entra Vagner Mancini

Logo depois, empate com o Cuiabá e derrota para o Santos encerrariam mais uma agem de Felipão pela Arena. Thiago Gomes treinaria o time contra o Fortaleza, mas Vagner Mancini seria o novo treinador e estrearia com vitória sobre o Juventude.
Bons jogos contra times muito mais fortes, como Palmeiras e Atlético Mineiro, davam esperança ao torcedor, mas escapar era cada vez mais difícil. E ficou ainda pior com as duas derrotas, e mais a do Gre-Nal do returno, em plena Arena.
Na reta final, o Grêmio conquistaria vitórias importantes como contra o Bragantino e a goleada contra o São Paulo. Tropeços como o empate contra o Corinthians e, talvez, principalmente a derrota para o Bahia, adversário direto pelo rebaixamento, acabaram tornando a vitória na última rodada, contra o já campeão Atlético Mineiro, inútil.
De uma final de Copa do Brasil em fevereiro para a Série B em dezembro, 2021 será um ano para o Grêmio esquecer. Para isso, contudo, será preciso retornar à Série A em 2023.